Гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникова вісь

Визначення

Гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникова вісь — нейроендокринна система, яка координує розвиток фолікулів, секрецію статевих стероїдів, овуляцію та функцію жовтого тіла. Її центральний сигнал — пульсуюче вивільнення гонадотропін-рилізинг-гормону (GnRH); гіпофізарні ефектори — фолікулостимулювальний гормон (ФСГ) і лютеїнізувальний гормон (ЛГ). Яєчникові стероїди та інгібіни забезпечують зворотний зв’язок.

Функціонування осі визначається часовою організацією секреції, чутливістю клітин до гормонів і станом фолікулярного апарату. Менструальний цикл є її циклічним проявом у репродуктивному віці, а не самостійним механізмом регуляції.

Анатомічна та функціональна організація

Нейрони, що синтезують GnRH, розташовані в преоптичній ділянці та гіпоталамусі. Їхні закінчення в серединному підвищенні виділяють нейрогормон у первинне капілярне сплетення. Портальні судини доставляють його до аденогіпофіза, де він діє на гонадотропні клітини. ФСГ і ЛГ надходять у системний кровообіг та зв’язуються з відповідними рецепторами яєчника.

Гормональний зв’язок гіпоталамуса з аденогіпофізом здійснюється через портальний кровообіг. Це принципово відрізняється від аксонального транспорту окситоцину та вазопресину до нейрогіпофіза. Концентрація GnRH у периферичній крові не є стандартним показником активності репродуктивної осі.

Гіпоталамічна регуляція

Пульсуюча секреція GnRH

Пульсуюче надходження GnRH підтримує синтез і вивільнення гонадотропінів. Значення мають частота, амплітуда та тривалість імпульсів, а також стероїдний фон і попередня стимуляція гонадотропних клітин. У фізіологічних дослідженнях пульсацію ЛГ використовують як непряме відображення секреції GnRH. Для її оцінювання потрібні часті послідовні забори крові; один аналіз ЛГ не характеризує частоту імпульсів.

В експериментальних системах швидші імпульси GnRH переважно підтримують синтез ЛГ, повільніші — ФСГ. Однак концентрації цих гормонів у крові залежать також від їхнього кліренсу, оваріального зворотного зв’язку та локальної регуляції гіпофіза. Співвідношення ЛГ/ФСГ не є прямим вимірюванням частоти GnRH.

Кісспептин і нейронні мережі

Кісспептин активує рецептор KISS1R на GnRH-нейронах. Значення цього шляху для репродуктивної функції людини підтверджене, зокрема, гіпогонадотропним гіпогонадизмом при патогенних варіантах відповідних генів. У регуляції пульсації бере участь також нейрокінін B; його сигнальний шлях пов’язаний із генами TAC3 і TACR3.

Гіпофізарна відповідь

Гонадотропні клітини аденогіпофіза синтезують ФСГ і ЛГ — глікопротеїнові гормони зі спільною α-субодиницею та специфічними β-субодиницями. Саме гормон-специфічні компоненти забезпечують відмінність їхніх біологічних властивостей. Синтез β-субодиниць регулюється окремо, зокрема на рівні експресії генів FSHB і LHB.

GnRH зв’язується з рецептором GnRHR, сполученим із G-білками. Основний сигнальний шлях включає Gq/11, фосфоліпазу C, утворення інозитолтрифосфату та діацилгліцеролу, мобілізацію внутрішньоклітинного кальцію й активацію протеїнкінази C. Ці сигнали забезпечують секрецію гормонів і, через подальші кіназні та транскрипційні механізми, регулюють їхній синтез.

Підсумкова відповідь залежить від режиму стимуляції та чутливості гонадотропної клітини. Однакова концентрація GnRH за різної часової організації сигналу не означає однакової секреції ФСГ і ЛГ.

Значення режиму стимуляції

Тривала безперервна дія агоніста GnRH спочатку стимулює вивільнення гонадотропінів, а надалі спричиняє десенситизацію та пригнічення їхньої секреції. Пульсуюча стимуляція підтримує гонадотропну відповідь. Антагоністи GnRH блокують рецептор без початкової фази стимуляції. Ці відмінності пояснюють фізіологічну основу відповідних фармакологічних втручань.

Яєчникова відповідь

ФСГ і ЛГ діють через різні рецептори — FSHR та LHCGR. Обидва належать до рецепторів, сполучених із G-білками; важливим ефекторним шляхом є аденілатциклаза–цАМФ–протеїнкіназа A. Розподіл рецепторів між клітинами фолікула визначає послідовність стероїдогенезу.

Двоклітинна модель стероїдогенезу

ЛГ стимулює клітини внутрішньої теки яєчникового фолікула до утворення андрогенів. У гранульозних клітинах ФСГ посилює активність ароматази, яка перетворює андрогенні субстрати на естрогени. Отже, синтез естрадіолу потребує узгодженої роботи двох клітинних популяцій та двох гонадотропних сигналів.

Під час дозрівання домінантного фолікула гранульозні клітини набувають рецепторів ЛГ. Передовуляторний викид ЛГ запускає завершальні етапи дозрівання ооцита, овуляцію та лютеїнізацію. Після овуляції ЛГ підтримує стероїдогенну функцію жовтого тіла, зокрема секрецію прогестерону.

Хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ) активує той самий рецептор LHCGR, що й ЛГ. Його секреція на початку вагітності підтримує жовте тіло. Спільність рецептора ЛГ і ХГЛ не поширюється на FSHR.

Зворотний зв’язок

Стероїдна регуляція

Естрадіол у більшості фаз циклу чинить негативний зворотний вплив на гіпоталамо-гіпофізарну систему. У передовуляторному періоді стійке підвищення естрадіолу за відповідного нейроендокринного стану забезпечує позитивний зворотний зв’язок і викид ЛГ. Для цього важливі тривалість дії та функціональний контекст; окреме високе значення естрадіолу не підтверджує настання позитивного зворотного зв’язку.

Прогестерон у лютеїновій фазі, разом з естрадіолом, пригнічує центральну стимуляцію та сповільнює пульсацію GnRH/ЛГ. Зміна характеру зворотного зв’язку протягом циклу пояснює, чому вплив стероїдів не можна описати одним постійним ефектом на ФСГ і ЛГ.

Інгібін, активін і фолістатин

Інгібіни забезпечують переважно селективне пригнічення ФСГ. Інгібін B пов’язаний насамперед із гранульозними клітинами фолікулів, що ростуть, і фолікулярною фазою; інгібін A — із жовтим тілом та лютеїновою фазою. Цей розподіл відображає переважні джерела, а не абсолютну відсутність кожної форми в інших фазах.

Активін стимулює синтез і секрецію ФСГ у гонадотропних клітинах. Фолістатин зв’язує активін і обмежує його дію. Значна частина цієї регуляції є локальною, автокринною та паракринною. Тому активін і фолістатин не слід зводити до простого аналога циркулюючого оваріального інгібіну.

Регуляція протягом овуляторного циклу

Фолікулярна селекція відбувається в умовах зниження ФСГ: домінантний фолікул зберігає здатність до росту за концентрацій, недостатніх для підтримання інших фолікулів цієї когорти. Циклічність виникає внаслідок взаємодії центральних сигналів із послідовною зміною фолікулярних і лютеїнових структур.

Фізіологічні зміни та інтеграція зовнішніх сигналів

Пубертат супроводжується посиленням активності центральної репродуктивної системи та становленням гонадотропної стимуляції яєчників. У менопаузальному переході зменшення фолікулярної активності й інгібінового зворотного зв’язку сприяє підвищенню ФСГ. Це підвищення відображає зміну яєчникової відповіді, а не посилення репродуктивної здатності.

Енергетичний дефіцит, значне фізичне навантаження та психоемоційний стрес впливають на нейронні системи, які регулюють GnRH. Функціональна гіпоталамічна аменорея характеризується пригніченням центральної стимуляції без обов’язкової структурної патології гіпофіза або яєчників. Її оцінювання потребує анамнезу харчування, навантажень, змін маси тіла та інших клінічних даних; універсального порога індексу маси тіла для такого порушення немає.

Під час лактації смоктальний стимул і пролактинова регуляція пов’язані з пригніченням гонадотропної активності. Патологічна гіперпролактинемія також порушує пульсацію GnRH/ЛГ. Лактаційна аменорея не є показником незворотного виснаження фолікулярного апарату.

Клінічне значення

Локалізація порушення

ЛГ, ФСГ та естрадіол оцінюють у взаємозв’язку з віком, менструальним анамнезом, фазою циклу, прийманням гормональних препаратів і лабораторним методом. «Нормальна» концентрація гонадотропіну за вираженої гіпоестрогенії може бути неадекватно низькою щодо потреби у стимуляції. При аменореї насамперед виключають вагітність.

Співвідношення ЛГ/ФСГ не входить до обов’язкових діагностичних критеріїв синдрому полікістозних яєчників. Полікістозна морфологія на ультразвуковому дослідженні також не є самодостатнім діагнозом. Гормональні контрацептиви змінюють гонадотропну секрецію та оцінку андрогенів, тому результати під час їх застосування потребують відповідного контексту.

Межі інтерпретації АМГ

Антимюллерів гормон (АМГ) відображає активність популяції малих фолікулів, проте не вимірює безпосередньо кількість примордіальних фолікулів і не характеризує всі рівні осі. Його не використовують як основний тест для встановлення первинної яєчникової недостатності.