Активін

Визначення

Активіни — димерні білкові сигнальні молекули суперродини трансформувального фактора росту β (TGF-β). Вони регулюють синтез ФСГ, клітинну диференціацію, розвиток тканин та їхню локальну функцію. У репродуктивній фізіології найкраще охарактеризовані активіни A, B та AB.

Активін синтезується в гіпофізі, гонадах та інших тканинах. Значна частина його дії є автокринною або паракринною: сигнал передається клітині-продуценту чи сусіднім клітинам. Тому його функцію не зводять до циркулюючого гормону, який надходить із яєчника до гіпофіза.

Молекулярні форми

Класичні активіни утворюються з двох β-субодиниць, сполучених дисульфідним зв’язком. Гомодимери містять однакові субодиниці, гетеродимери — різні. INHBA та INHBB кодують βA- і βB-субодиниці відповідно. Ці ж субодиниці входять до складу інгібінів, але там вони сполучені з α-субодиницею.

Наявність спільної назви не означає однакової рецепторної специфічності та біологічної дії всіх активінів. Зокрема, характеристики A і B не можна автоматично переносити на C і E.

Рецептори та внутрішньоклітинна сигналізація

Активіни діють через комплекси трансмембранних серин/треонінкіназних рецепторів I та II типу. Основні активінові рецептори II типу — ActRIIA і ActRIIB, які кодуються ACVR2A та ACVR2B. Після зв’язування ліганду рецептор II типу активує рецептор I типу.

Для активіну A важливим рецептором I типу є ALK4 (ACVR1B); активін B використовує ALK4 або ALK7 (ACVR1C) залежно від клітинної системи. Активований рецептор I типу фосфорилює SMAD2/3. Вони утворюють комплекси зі SMAD4, які регулюють транскрипцію в ядрі разом з іншими факторами.

Наявність рецептора II типу сама по собі не визначає відповіді клітини. Значення мають відповідний рецептор I типу, внутрішньоклітинні ефектори та регулятори доступності ліганду. Цей механізм відрізняється від цАМФ-залежної сигналізації гонадотропінових рецепторів.

Регуляція гонадотропної функції

Активіновий сигнал стимулює синтез β-субодиниці ФСГ у гонадотропних клітинах. Він діє разом із пульсуючою стимуляцією GnRH та іншими локальними регуляторами. Підвищення продукції ФСГ забезпечує зв’язок між локальною гіпофізарною сигналізацією та функцією гонад.

У дослідженнях гонадотропних клітин активінова регуляція транскрипції включає SMAD-білки та фактор FOXL2. Ефект визначається не лише концентрацією ліганду, а й доступністю регуляторних ділянок гена та складом транскрипційних комплексів.

Обмеження біологічної дії

Інгібіни та фолістатин обмежують активінову сигналізацію різними способами. Інгібіни за участю корецепторів протидіють активіновій взаємодії з рецепторами II типу. Фолістатин безпосередньо зв’язує ліганд і перешкоджає його доступу до рецепторного комплексу.

Функціональний антагонізм інгібіну й активіну щодо ФСГ не означає взаємно протилежної дії в кожній тканині. Склад рецепторів і позаклітинних регуляторів визначає конкретний клітинний ефект.

Дія в репродуктивних тканинах

Яєчник

В яєчнику активін є локальним регулятором взаємодії клітин фолікула. Він впливає на функцію гранульозних клітин, їхню відповідь на гонадотропну стимуляцію та стероїдогенез. Ефекти залежать від стадії розвитку фолікула та клітинного оточення; їх не описують одним постійним стимулювальним або пригнічувальним впливом на весь яєчник.

Яєчко

У яєчку активінова сигналізація бере участь у розвитку сперматогенних клітин та регуляції проліферації клітин Сертолі. Локальна дія активіну й ендокринний зворотний зв’язок інгібіну B є різними компонентами регуляції сперматогенезу.

Ендометрій та вагітність

Активінова система залучена до ремоделювання ендометрія, децидуалізації та регуляції клітинних взаємодій у тканинах вагітності. Наявність ліганду в тканині оцінюють разом із його рецепторами та сигнальними ефекторами: сама експресія однієї субодиниці не доводить утворення функціонально активного димера.

Клінічне значення

Активінові шляхи мають значення за межами репродуктивної системи, зокрема для диференціації клітин, тканинного ремоделювання, запалення та фіброзу. Тканинний ефект залежить від контексту. Зміна концентрації активіну в крові не є безпосереднім вимірюванням локальної активності рецепторного шляху.

Фармакологічне модулювання

Прикладом клінічного використання цього сигнального напряму є сотатерцепт, який застосовують разом з іншою терапією легеневої артеріальної гіпертензії. За актуальною інформацією EMA він зв’язує активінові ліганди та послаблює відповідний сигнальний шлях, пов’язаний із ремоделюванням легеневих судин. Це окреме терапевтичне застосування; фізіологічна участь активіну в регуляції ФСГ сама по собі не визначає показань до його фармакологічного блокування в репродуктивній медицині.