Генетичне обстеження при чоловічому безплідді

Показання

Обсяг обстеження визначають після анамнезу, огляду, повторного аналізу еякуляту та гормональної оцінки. Особливо важливі азооспермія, тяжка олігозооспермія, відсутність сім’явивідних проток, характерні морфологічні дефекти сперматозоїдів і сімейний анамнез спадкової патології.

У рекомендаціях EAU каріотип пропонують чоловікам з азооспермією та концентрацією сперматозоїдів менш як 5 млн/мл. Мікроделеції Y-хромосоми досліджують за концентрації ≤1 млн/мл; при значеннях менш як 5 млн/мл тест можна розглянути. Числові межі стосуються конкретних рекомендацій і не скасовують клінічної оцінки.

При ймовірній обструктивній азооспермії зі збереженим сперматогенезом набір тестів може відрізнятися. Австралійська настанова 2025 року не рекомендує автоматично призначати каріотип і Y-мікроделеції всім чоловікам з обструкцією; тестування спрямовують на встановлений фенотип.

Каріотипування

Каріотип оцінює число хромосом і достатньо великі структурні зміни. Синдром Клайнфельтера часто пов’язаний з каріотипом 47,XXY, але можливі мозаїчні варіанти. Встановлення діагнозу має значення не лише для фертильності: потрібна оцінка андрогенного дефіциту й супутніх порушень.

Збалансована транслокація може не спричиняти помітних соматичних проявів у носія, але впливати на формування гамет і ризик незбалансованого хромосомного набору в ембріона. Такі результати потребують генетичного консультування. За відповідних показань обговорюють PGT-SR та пренатальну діагностику.

Нормальний каріотип не виключає мікроделеції або моногенне захворювання. Результат слід зіставляти з роздільною здатністю методу, а не трактувати як відсутність усіх генетичних ризиків.

Мікроделеції Y-хромосоми

Дослідження AZF-регіонів виявляє делеції ділянок Y-хромосоми, важливих для сперматогенезу. Значення залежить від локалізації та повноти делеції. Повні AZFa й AZFb делеції пов’язані з украй несприятливим прогнозом отримання сперматозоїдів; AZFc-делеція має варіабельний фенотип, і сперматозоїди іноді доступні в еякуляті або тканині яєчка.

Лабораторні рекомендації EAA/EMQN передбачають валідоване виявлення та уточнення протяжності делеції. Напис «AZFb» без належної характеристики не дозволяє автоматично ототожнювати часткову зміну з повною делецією. Результати, які визначають відмову від операції, особливо потребують точного лабораторного висновку.

Якщо чоловік із Y-мікроделецією має біологічного сина з використанням власних сперматозоїдів, син успадковує цю Y-хромосому. Репродуктивний фенотип сина не обов’язково буде ідентичним батьківському. Ризик передачі необхідно обговорити до ICSI.

Дослідження CFTR

Патогенні варіанти CFTR можуть бути пов’язані з вродженою відсутністю сім’явивідних проток. Дослідження призначають за відповідного анатомічного фенотипу; воно не є рутинним тестом для кожного чоловіка з відхиленнями спермограми.

Значення результату залежить від конкретних варіантів, їх розташування та клінічного контексту. За виявленої зміни оцінюють репродуктивну партнерку, адже ризик для дитини залежить від обох генетичних внесків. Вузька панель поширених варіантів може не виявляти рідкісних змін; негативний результат не усуває залишкового ризику.

Формула 25% ризику захворювання для кожної вагітності застосовна до класичної ситуації, коли обоє генетичних батьків є носіями патогенних варіантів одного аутосомно-рецесивного захворювання. Її не можна автоматично переносити на кожну комбінацію CFTR-знахідок.

Панелі генів та секвенування

Таргетні панелі або секвенування екзому розглядають за фенотипів, що вказують на моногенну причину: окремі форми необструктивної азооспермії, виражені дефекти джгутика, специфічна морфологія сперматозоїдів або порушення гормональної регуляції. Вибір методики залежить від клінічної ймовірності та валідності зв’язку гену з хворобою.

Розширення панелі збільшує не тільки шанс встановити причину, але й кількість невизначених знахідок. Досліджуваний ген-кандидат не дорівнює доведеному діагнозу. Варіант невизначеного значення (VUS) не повинен самостійно визначати незворотне репродуктивне рішення.

Екзомне секвенування не охоплює однаково добре всі структурні перебудови, повтори та некодуючі ділянки. Тому нормальний результат одного методу не робить зайвими інші дослідження за чітких показань.

Клінічна інтерпретація

Висновок має містити метод, опис виявленої зміни, класифікацію, обмеження й рекомендації щодо підтвердження або сімейного дослідження. Патогенність варіанта та відповідність фенотипу оцінюють разом. Повторна інтерпретація може бути доречною, якщо змінилася класифікація або з’явилися нові клінічні дані.

Генетичний діагноз може визначити прогноз операції, потребу в ендокринному спостереженні та варіанти планування сім’ї. При встановленому моногенному ризику розглядають PGT-M, природне зачаття з пренатальною діагностикою, донорські гамети або інші прийнятні для пацієнтів рішення. Підготовка PGT-M потребує підтвердження варіанта й оцінки лабораторної здійсненності.

Обмеження

Рутинне генетичне обстеження не пояснює всі випадки чоловічого безпліддя. Невстановлена причина не доводить, що порушення має лише поведінкове походження. Водночас випадкова асоціація поліморфізму з безпліддям не обґрунтовує лікування без доказів клінічної користі.

Обстеження має відповідати конкретному діагностичному питанню. Для донації та планування вагітності окремо розглядають скринінг носійства: його мета — оцінка спадкового ризику для дитини, а не обов’язково пошук причини безпліддя.

Три ключові положення

• Каріотип, AZF-аналіз і секвенування генів не є взаємозамінними.
• Для повної та часткової AZF-делеції потрібна різна інтерпретація.
• Генетичний результат має значення для лікування чоловіка й репродуктивного ризику пари.

Перевірте себе

Пов’язані статті

• Чоловіче безпліддя
• Хірургічне отримання сперматозоїдів
• Генетичне консультування
• PGT-M — тестування моногенних захворювань
• PGT-SR — тестування структурних хромосомних перебудов